Epigenetikk er studiet av hvordan adferd og miljø kan påvirke hvordan genene dine fungerer. Genene dine spiller en viktig rolle for helsen din og for hvilke egenskaper du har, men miljøet du lever i og hvordan du lever, er med på å bestemme hvordan kroppen din utvikler seg og fungerer.
«Epi» betyr «over», eller «i tillegg til», slik at ordet «epigenetikk» betegner det som kommer i tillegg til genetikken. Epigenetiske endringer forandrer ikke DNA-sekvensene i kroppen vår, men endrer hvordan cellene leser av informasjonen i DNA-et vårt, altså hvilke av genene i DNA-et som skal være aktive. Genene har vi gjennom hele livet (se temaside om arv og genetikk), men miljøpåvirkninger kan gi midlertidige eller varige endringer i hvordan genene fungerer og påvirker egenskapene våre.
«Av»- og «på»-brytere for gener
Mens genene dine inneholder informasjon om hvilke proteiner cellene kan lage, kan epigenetiske merkelapper bestemme hvilke av genene som er skrudd «av», «på» (eller «hvor mye») på et gitt tidspunkt.
Genet agouti, som er med på å bestemme pelsfarge hos mus, er et mye brukt eksempel på hvordan miljøpåvirkning og epigenetikk bestemmer hvilke gener som er aktive hos genetisk like individer. En kjent studie viste at agouti-hunmus med genvarianten for gul pelsfarge som får vanlig musefôr, får gule, fete musunger. Agouti-hunmus som får et spesialfôr rikt på blant annet B-vitaminer får slanke, brune museunger. Mus som har genvarianten som gir gul pelsfarge skrudd på, har også tendens til å utvikle kreft og diabetes. Forklaringen på hvorfor museunger med samme genvariant ser så forskjellige ut er epigenetiske «merkelapper» (DNA-metylering) som bestemmer om genet skal være aktivt eller ikke.
Det finnes ulike typer epigenetiske endringer, som for eksempel DNA-metylering, histonmodifisering og ikke-kodende RNA-tråder.
DNA-metylering er når cellen setter en merkelapp, en liten kjemisk gruppe, på molekylene som utgjør den genetiske koden i DNA-et. Disse kjemiske merkelappene settes på spesifikke steder i gensekvenser og hindrer fysisk avlesningen av genkoden og dermed produksjonen av proteinet genet koder for. DNA-metylering slår dermed vanligvis gener «av». Cellen har mekanismer for å fjerne de kjemiske gruppene igjen, dette kalles demetylering. Slik kan genet skrus «på» igjen. I eksempelet på hvordan epigenetikk er med på å avgjøre pelsfarge hos mus tror man at metylering i området av genomet som regulerer agouti-genet «skrur av» dette genet som gir gule og fete mus.
Histonmodifikasjoner er en annen type epigenetisk endring hvor de kjemiske merkelappene settes på en gruppe proteiner kalt histoner. For at alt DNA-et vårt skal få plass inne i cellekjernen ligger det kveilet opp rundt histonene. Når DNA-et ligger tett pakket, er det ikke tilgjengelig for proteinene som kan lese av DNA. Genene som ligger i tettpakkede områder, er derfor slått «av» mens gener som ligger i områder av DNA-et som er løsere pakket kan skrues «på». Ved å hekte på, eller fjerne, ulike kjemiske grupper fra histonene (som for eksempel metyl-grupper eller acetyl-grupper) kan cellen «bestemme» om et område av DNA er pakket tett (gener «av») eller er pakket ut (gener «på»). Når en acetyl-gruppe festes til histonene, vil genet som regel være aktivt. Er det derimot en metyl-gruppe som settes på histonene, vil genet oftest være inaktivt. Det hele kan sammenlignes med en avis: Hvis den ligger oppslått på bordet, er det mulig å lese innholdet. Hvis vi krøller avisen sammen, er det ikke lenger mulig å tyde det som står der, selv om informasjonen fortsatt er der.
Ikke-kodende RNA-tråder er RNA-molekyler som er transkribert fra DNA, men som ikke blir gjort om til proteiner. Ikke-kodende RNA-molekyler kan regulere genuttykk på ulike måter, for eksempel ved å blokkere for produksjon av proteiner.
Mens begrepet «genom» brukes for å beskrive den totale samlingen av genetisk materiale i en organisme, omfatter begrepet «epigenom» alle de epigenetiske modifikasjonene i organismen. Epigenomikk er et felt hvor forskere prøver å kartlegge og forstå funksjonen av alle de epigenetiske merkelappene som sitter på arvematerialet vårt.
Viktig rolle i cellespesialisering og fosterutvikling
Epigenetiske endringer starter lenge før du er født. Alle celler i kroppen er oppstått fra en enkelt celle, den befruktede eggcellen, og inneholder det samme genetiske materialet. Likevel ser en nervecelle helt annerledes ut, og har andre funksjoner enn en hudcelle, en muskelcelle, eller en rød blodcelle. Hvordan er dette mulig? Løsningen ligger i at ulike kombinasjoner av gener er «skrudd på» i ulike celletyper. Her spiller epigenetikk en viktig rolle.
Den befruktede eggcellen (se temaside om stamceller) inneholder all den genetiske informasjonen som skal til for å danne alle de forskjellige celletypene et menneske består av. Under utviklingen fra en enkeltcelle til et ferdig utviklet barn skal det ikke bare skje en mengde celledelinger, men de nye cellene må også spesialiseres slik at de kan bli til alle celletypene som er nødvendige for å kunne utføre alle de ulike funksjonen som trengs i en kropp. Både histonmodifikasjoner og DNA-metylering er med på å bestemme hvilke gener som er uttrykt til ulike tider og i ulike celler gjennom embryoutviklingen. Dattercellene får tildelt ulike sett/mønstre av epigenetisk merkelapper som bestemmer hva slags funksjon cellen skal få. I celler som skal bli nerveceller aktiveres gener som er viktig for nettopp denne celletypen, mens genene som skal til for å gjøre jobben til en hudcelle skrues av.
Epigenetikk, miljø, livsstil og helse
Epigenetikk lar genene dine lære av miljøet rundt deg og valg du tar. Mye tyder på at ulike miljøfaktorer som hva du spiser, om du er overvektig, holder deg i fysisk aktivitet, om du røyker, er utsatt for luftforurensning, psykologisk stress eller nattarbeid kan påvirke helsen din via epigenetiske mekanismer.
Både arv og miljø er med på å bestemme hvem vi blir og vår risiko for å utvikle sykdom. Mye av det vi vet om hvordan miljøet påvirker genene våre, kommer fra studier av tvillinger. Eneggede tvillinger har identiske gener. Likevel kan én tvilling utvikle sykdom hvor arv spiller en viktig rolle, mens den andre holder seg frisk. Sannsynligheten for at en enegget tvilling utvikler schizofreni hvis den andre gjør det er for eksempel bare rundt 50 prosent. Studier viser at selv eneggede tvillinger har ulike epigenetiske endringer i sine celler, og at forskjellen mellom tvillingene øker gjennom livet. Eldre tvillinger som tilbringer mindre tid sammen har også tendens til å ha flere epigenetiske forskjeller og mer forskjellig helse seg imellom. Epigenetiske endringer og endringer i genuttrykk styrt av epigenetikk blir knyttet til en rekke sykdommer: flere kreftformer, autoimmune sykdommer, diabetes og neurodegenerative sykdommer som Alzheimers.
De fleste epigenetiske endringer er reversible. Legemidler som kan endre det epigenetiske mønsteret i celler kan derfor i fremtiden bli viktige i behandling av mange sykdommer. Medisin som er målrettet mot epigenetiske mekanismer, er allerede godkjent og tatt i bruk i kreftbehandling i dag med lovende resultater.
Epigenetikk og aldring
Når vi eldes, skjer det mange endringer i kroppen. Celler, vev og organer svekkes og fungerer dårligere. Men hvordan aldringsprosessen påvirker hver enkelt kan være svært forskjellig. Én 70-åring kan være frisk, kvikk og aktiv, mens en annen kan virke langt eldre.
Nivået på DNA-metylering i cellene dine endres gjennom livet, og studier viser at DNA-metyleringsstatus i celler og vev fungerer som en «epigenetisk klokke» som kan brukes til å forutsi din biologiske alder. Kunnskapen vi har om sammenhengen mellom epigenetikk og aldring gir også håp om at aldringsprosessen kan påvirkes og reverseres. Dette er spesielt relevant for aldersrelaterte sykdommer. Mye tyder nemlig på at det å unngå fedme, å holde seg i fysisk aktivitet, redusere alkoholinntak og å ha et sunt kosthold med høyt inntak av grønnsaker og fisk kan bidra til at den epigenetiske klokken tikker langsommere.
Forskere håper at økt kunnskap om hvordan epigenetikken påvirker helse og livslengde kan brukes til å utvikle terapier som kan «forynge» epigenomet og dermed forsinke utviklingen av aldersrelaterte sykdommer, gi bedre helse og økt levetid.
Epigenetisk arv over flere generasjoner?
En celles epigenetiske status kan overføres til datterceller når cellen deler seg, og de epigenetiske endringene kan opprettholdes i cellene selv etter at miljøfaktoren som førte til endringene er borte. Slik kan også nye celler «huske» hva kroppen tidligere har opplevd. Men kan den epigenetiske hukommelsen også overføres til neste generasjon? Nedarving av epigenetiske endringer over flere generasjoner, såkalt transgenerasjonell epigenetisk nedarving, er godt dokumentert i bl.a. planter gjærceller, flimmerdyr, nematoder og bananfluer. I pattedyr generelt, og mennesker spesielt, er det vanskelig å studere epigenetisk nedarving fordi miljøpåvirkning under graviditet ikke bare påvirker mor, men også samtidig påvirker barnet og barnets egne kjønnsceller under dannelse. Dette kan føre til likheter i epigenetisk signatur mellom foreldre, barn og til og med barnebarn, uten at vi vil betegne disse endringene som nedarvede epigenetisk endringer. Hos pattedyr vet vi at de aller fleste epigenetiske merkelapper viskes ut ved kjønnscelledanning og kort tid etter befruktning av et egg. Dette sikrer at det nye individet ikke drar med seg sine foreldres miljøtilpasninger, men få muligheten til å få sin egen epigenetiske signatur.
Kan noen epigenetiske merkelapper likevel overføres gjennom flere generasjoner? Fra pattedyremodeller finnes det studier som viser at ikke alle epigenetiske merker viskes ut under embryoutviklingen. Noen få gener er det vi kaller genomisk pregede eller «imprinted». For hvert gen vi har, har vi to genkopier, en nedarvet fra far, en nedarvet fra mor (se temaside om arv og genetikk), og for de fleste gener spiller det ingen rolle hvilken genvariant vi arvet fra far og hvilken vi arvet fra mor. Men for noen få av genene våre viser det seg at enten genkopien fra far eller mor er slått av som en følge av epigenetiske modifikasjoner. Under utviklingen av kjønnsceller fjernes de epigenetiske merkene som viser om genkopien er arvet fra mor eller far, men genene blir preget på nytt i kjønnscellene, avhengig av hvilken forelder kjønnscellen kommer fra. I motsetning til andre epigenetiske merkelapper vil de epigenetiske merkelappene som viser om genkopien er arvet fra far eller mor ikke viskes ut i embryoet etter befruktning, men vil videreføres til alle kroppsceller under embryoutviklingen. Slik kan noen epigenetiske merkelapper overføres mellom generasjoner hos pattedyr. Men mye tyder på at epigenetisk nedarving hos pattedyr over flere generasjoner er unntaket heller enn regelen.
Epigenetisk arv hos mennesker?
Hos mennesker er spørsmålet om epigenetiske endringer kan nedarves over flere generasjoner omdiskutert. Det finnes en del studier som viser korrelasjon (at noe opptrer sammen) mellom en miljøstimuli i én generasjon og en fenotype (aktiv egenskap) i en senere generasjon hos mennesker. Et kjent eksempel er fra andre verdenskrig. Vinteren 1944 var Nederland okkupert av Tyskland og mer enn fire millioner mennesker ble rammet av hungersnød. Et stort forskningsprosjekt undersøkte i etterkant helsedata fra kvinner som var gravide under hungersnøden. Prosjektet fulgte også barn av disse kvinnene. Forskerne fant lavere nivåer av DNA-metylering på enkelte gener hos barna som hadde vært utsatt for hungersnød i mors liv sammenlignet med søsken som ikke lå inne i magen mens mor sultet hele 60 år etter hungersnøden. Barna som ble utsatt for hungersnød i fosterlivet hadde også større grad av overvekt, diabetes, hjerte-karsykdom og brystkreft enn resten av befolkningen. Også i påfølgende generasjon, altså i barnebarna til kvinnene som var utsatt for sult fant man negative helseeffekter. Disse barna hadde tendens til overvekt og økt risiko for å utvikle visse sykdommer.
Studier som disse har vært tolket som eksempler på epigenetisk nedarving over flere generasjoner hos mennesker. Men at dette er tilfelle er vanskelig å bevise. En alternativ forklaring er nemlig at mors matmangel har påvirket både fosteret og kjønnsceller i fosteret direkte, altså at effektene i barn og barnebarn skyldes direkte epigenetisk påvirkning og ikke nedarving av epigenetiske endringer over generasjonene. Å bevise at epigenetisk endringer kan gå i arv over flere generasjoner i mennesker er i det hele tatt vanskelig. Det er blant annet svært utfordrende å kontrollere for alle bakenforliggende faktorer (f.eks. genetikk, oppvekstmiljø, oppdragelse osv.) som kan tenkes å påvirke epigenetisk status når en studerer mennesker. Når det gjelder transgenerasjonell epigenetisk arv i mennesker er det derfor fortsatt mye som er usikkert.
Innholdet på denne siden ble sist oppdatert i oktober 2023.
Send oss en epost hvis du har spørsmål eller kommentarer til innholdet.
Kilder:
- Waterland, R.A. and R.L. Jirtle, Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and cellular biology, 2003. 23(15): p. 5293-5300.
- Kim, M. and J. Costello, DNA methylation: an epigenetic mark of cellular memory. Experimental & Molecular Medicine, 2017. 49(4): p. e322-e322.
- Bannister, A.J. and T. Kouzarides, Regulation of chromatin by histone modifications. Cell Research, 2011. 21(3): p. 381-395.
- Alegría-Torres, J.A., A. Baccarelli, and V. Bollati, Epigenetics and lifestyle. Epigenomics, 2011. 3(3): p. 267-277.
- Castillo-Fernandez, J.E., T.D. Spector, and J.T. Bell, Epigenetics of discordant monozygotic twins: implications for disease. Genome Medicine, 2014. 6(7): p. 60.
- Castellani, C.A., et al., DNA methylation differences in monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia identifies psychosis related genes and networks. BMC Medical Genomics, 2015. 8(1): p. 17.
- Fraga, M.F., et al., Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005. 102(30): p. 10604-10609.
- Cheng, Y., et al., Targeting epigenetic regulators for cancer therapy: mechanisms and advances in clinical trials. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2019. 4(1): p. 62.
- Surace, A.E.A. and C.M. Hedrich, The Role of Epigenetics in Autoimmune/Inflammatory Disease. Frontiers in Immunology, 2019. 10(1525).
- Ahmed, S.A.H., et al., The role of DNA methylation in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Clinical Epigenetics, 2020. 12(1): p. 104.
- Hwang, J.-Y., K.A. Aromolaran, and R.S. Zukin, The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection. Nature reviews. Neuroscience, 2017. 18(6): p. 347-361.
- Patnaik, S. and Anupriya, Drugs Targeting Epigenetic Modifications and Plausible Therapeutic Strategies Against Colorectal Cancer. Frontiers in Pharmacology, 2019. 10(588).
- Horvath, S. and K. Raj, DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews Genetics, 2018. 19(6): p. 371-384.
- Quach, A., et al., Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging, 2017. 9(2): p. 419-446.
- Zhang, W., et al., The ageing epigenome and its rejuvenation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020. 21(3): p. 137-150.
- Heard, E. and R.A. Martienssen, Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms. Cell, 2014. 157(1): p. 95-109.
- Horsthemke, B., A critical view on transgenerational epigenetic inheritance in humans. Nature Communications, 2018. 9(1): p. 2973.
- Lumey, L., et al., Cohort Profile: The Dutch Hunger Winter Families Study. International Journal of Epidemiology, 2007. 36(6): p. 1196-1204.
- Heijmans, B.T., et al., Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(44): p. 17046-9.
- Painter, R.C., et al., Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG, 2008. 115(10): p. 1243-9.
